Síndrome de Prader-Willi

Què és la síndrome de Prader-Willi (SPW)?

La síndrome de Prader-Willi (SPW) és una malaltia genètica amb discapacitat intel·lectual, multisistèmica i complexa. Està causada per la pèrdua o inactivació de gens paterns a la regió q11-q13 del cromosoma 151,2. La seva incidència és de 1:15.000 a 1:25.000 nadons.

L'SPW presenta unes manifestacions característiques, però hi ha molta variabilitat de presentació en cada persona afecta.

Durant els primers mesos de vida és habitual que presentin dificultats en la succió, hipotonia, excessiva letargia i retard ponderal. Posteriorment apareixen altres manifestacions com són retard del desenvolupament, dificultats d'aprenentatge i trastorns de conducta com rabietes i actituds obsessives i poca tolerància a la frustració.

S'associa a una hiperfàgia marcada i absència de control en la ingesta acompanyat d'altres trastorns endocrins, cosa que condueix a una obesitat important amb complicacions que comporten un empitjorament de la qualitat de vida i augment de la mortalitat.

Com es diagnostica?

El diagnòstic primerenc de la síndrome de Prader-Willi és clau ja que el maneig precoç per un equip mutlidisciplinar altament especialitzat millora el seu pronòstic.

El coneixement de les característiques clíniques d'aquests pacients ja en edats primerenques per part dels pediatres és fonamental i, gràcies a això, al llarg dels anys s'ha anat aconseguint un diagnòstic cada vegada més precoç.

La llista següent mostra les característiques principals de cada edat que ens han de fer sospitar el diagnòstic.

Des del naixement fins als dos anys:

• Hipotonia i succió feble.

Dels 2 als 6 anys:

• Hipotonia amb antecedent de succió feble
• Retard global del desenvolupament
• Talla baixa i/o retard del creixement amb augment ponderal

Dels 6 als 12 anys:

• Hipotonia amb antecedent de succió feble
• Retard global del desenvolupament
• Hiperfàgia, obsessió pel menjar i l'obesitat

Dels 13 anys fins a la vida adulta:

• Deteriorament cognitiu
• Hiperfàgia, obsessió pel menjar i l'obesitat
• Hipogonadisme hipogonadotròpic
• Alteracions del comportament característiques com rebequeries i conductes obsessivocompulsives

Davant la sospita clínica hem de procedir a l'estudi genètic. Com hem esmentat anteriorment
l'SPW es produeix per una manca d'expressió de gens paterns en la regió 15q11-q13.

Els gens d'aquestes regions estan regulats fisiològicament per impronta amb l'al·lel matern silenciat. Si l'al·lel patern està absent, defectuós o silenciat es produeix l'SPW. Amb una anàlisi de l'estat de metilació de l'ADN a les regions crítiques de Prader-Willi s'arriba al diagnòstic en més del 99% dels casos.

No obstant això, es requereix més estudis per a la tipificació del subtipus. En la majoria dels casos l'SPW està causat per deleció paterna (70-75%) o per disomia uniparental materna (DUPm) (20-25%). Els defectes d'impronta o translocacions són infreqüents.

A la següent figura es mostra la genètica de la síndrome de Prader-Willi:

Quines són les característiques clíniques de l'SPW?

A l'SPW existeix una disfunció hipotalàmica que explica gran part dels símptomes incloent la hiperfàgia severa, la dificultat en la regulació tèrmica, l'alt llindar per al dolor, les apnees centrals del son, els dèficits hormonals com el dèficit d'hormona de creixement (GH) i gonadotropines, la talla baixa, l'alteració de la composició corporal amb major massa de greix i menor massa magra, i els trastorns cognitius i del comportament.

Alteraciones endocrines

Dèficit d'hormona de creixement

• S'estima que el 80% dels nens tenen un dèficit de GH i aquest persisteix a l'edat adulta en més del 30% dels casos.
• El dèficit de GH comporta una talla baixa i a més, igual que passa en els nens amb dèficit de GH, hi ha un canvi en la composició corporal amb major massa greixosa i menor massa magra. No obstant això els estudis demostren que els beneficis en talla i composició corporal són iguals en tots els pacients amb SPW independentment que es demostri o no un dèficit en els test d'estímuls.

Hipogonadisme

• En l'SPW es produeix un hipogonadisme amb un component central però també es produeix una disfunció gonadal primària.
• En nens en el 80-90% dels casos es manifesta ja en la infància per criptorquídia uni o bilateral, hipoplàsia escrotal i en ocasions s'associa micropenis.
• En les nenes la hipoplàsia genital passa més desapercebuda.
• En la pubertat, en la majoria d'homes i en moltes dones és freqüent la manca de desenvolupament puberal o que es produeixi un desenvolupament puberal incomplet i en les dones sol haver-hi amenorrea.
• Sempre que hi hagi fallada gonadal s'ha de fer tractament hormonal substitutiu, cosa que aplica a la majoria d'homes i en dones s'advoca per individualitzar la teràpia seguint els nivells d'inhibina B en plasma.
• La fertilitat sol estar afectada però s'han de considerar mesures anticonceptives en el cas de les dones en què la fertilitat pogués estar conservada. Encara que el més freqüent és la pubertat endarrerida o fallada gonadal en alguns casos es produeix una pubertat avançada.

Hipotiroidisme

• La freqüència en què apareix l'hipotiroïdisme varia segons les sèries però en nens està descrit fins un 20-30% dels casos.
• La majoria són hipotiroïdismes centrals encara que també hi ha casos d'hipotiroïdismes primaris. Es recomana realitzar un despistatge anual.

Insuficiència adrenal

• Hi ha un augment de la mortalitat primerenca i s'estima un 3% de mortalitat abans dels 30 anys.
• Es creu que algunes d'aquestes morts sobtades podrien ser produïdes per una insuficiència adrenal.
• Teòricament els nens amb SPW podrien tenir una insuficiència adrenal central per la seva disregulació hipotalàmica.
• No hi ha recomanacions clares de com i quan fer despistatge però les guies recomanen suplementar amb corticoides en cas de malaltia important o cirurgia. A més, solen desenvolupar una pubarquia precoç o avançada encara que es desconeix el mecanisme.

Obesitat i complicacions associades

• En els nens amb SPW hi ha molts factors que afavoreixen l'adipositat:
  • Presenten ja al naixement una menor massa magra i major massa greixosa,
  • Les alteracions en la regulació de la gana,
  • Tenen una despesa calòrica 30% inferior a nens de la seva mateixa edat
  • Els dèficits hormonals, especialment el dèficit de GH,
  • La hipotonia i la manca de massa muscular que dificulta la realització d'exercici.
• L'obesitat i la distribució d'aquest greix corporal de manera anòmala comporten complicacions metabòliques.
• Aproximadament el 25% dels pacients amb SPW desenvolupen diabetis tipus 2 i la mitjana d'aparició és al voltant dels 20 anys.
• Per tot això, una dieta saludable hipocalòrica amb supervisió i restricció de l'accés a aliments i l'augment de l'activitat física han de ser el pilar del tractament ja des del primer any de vida, una vegada resolta la fase inicial de creixement insuficient, amb l'objectiu de prevenir el desenvolupament de l'obesitat.

Alteracions en la mineralització òssia 

• La densitat mineral òssia està disminuïda i hi ha un alt risc d'osteoporosi i fractures.
• És important controlar els factors de risc sobre els quals podem actuar com reposar els dèficits hormonals, recomanar activitat física i mantenir uns nivells adequats de vitamina D i una ingesta apropiada de calci.
• El tractament amb hormona de creixement també ha demostrat millores en la densitat mineral òssia.

Alteracions clíniques no endocrinològiques

Atès que el pediatre endocrinòleg sol ser l'actor principal en el maneig d'aquests nens, hem de conèixer també la resta de manifestacions clíniques.

Hipotonia  retràs psicomotor

• Tots els pacients presenten hipotonia i disminució de la massa muscular i és especialment marcada en els primers mesos de vida per la qual cosa l'estimulació precoç és imprescindible per millorar el seu to muscular.

Dificultats en l'alimentació

• La majoria dels casos en néixer presenten dificultats en l'alimentació que poden arribar a precisar alimentació per sonda nasogàstrica per evitar el creixement insuficient.
• Això és degut a una pobra succió per falta de to muscular dels músculs de la boca que posteriorment comporta també a dificultats en el llenguatge. És per això que han de ser referits a una nutricionista i a una logopeda especialitzada com més aviat millor.

Apnees del son

• Presenten apnees del son central a més d'apnees obstructives. És imprescindible realitzar una polismnografia (PSG) abans i després d'iniciar tractament amb GH. Han de ser valorats per un otorinolaringòleg i en cas de ser necessari s'ha de procedir a una amigdalectomia/adenoidectomia.
• En cas de persistència de les apnees han de ser referits a un pneumòleg amb experiència ja que poden necessitar suport ventilatori nocturn.

Escoliosi i altres problema ortopèdics

• Amb freqüència presenten escoliosi i peus plans pel que han de ser avaluats anualment per un traumatòleg/ortopeda infantil.

Coeficient intel·lectual, trastorns de la conducta i trastorns psiquiàtrics

• El coeficient intel·lectual varia entre el 50 i el 85%. Estudis recents mostren que el tractament amb hormona de creixement millora el coeficient intel·lectual a llarg termini.
• El primer any de vida els nens amb SPW són molt sociables. Posteriorment apareixen alteracions en el comportament com rebequeries, actituds obsessivo-compulsives, canvis d'humor, rascat agressiu de la pell.
• En alguns casos durant l'adolescència desenvolupen trastorns psiquiàtrics de tipus psicòtic o afectiu. És imprescindible el seguiment per neurologia i un equip de salut mental, a més del suport del metge i l'entorn del pacient.

Quin és el tractament?

Atès que l'SPW és una malaltia rara i requereix un equip multidisciplinari expert i altament especialitzat, es recomana que el seguiment d'aquests pacients sigui en un centre que disposi d'un equip multidisciplinari amb experiència en el seu maneig.

El tractament amb hormona de creixement, l'estimulació precoç i les pautes d'alimentació i exercici iniciats de forma primerenca han canviat el curs clínic d'aquesta malaltia. El tractament amb hormona de creixement s'ha d'iniciar com més aviat millor i els estudis demostren el benefici d'iniciar abans dels dos anys d'edat, moment en què es pot iniciar l'obesitat.

Abans de l'inici del tractament cal fer una valoració clínica minuciosa, una analítica completa, una edat òssia i una PSG a més d'una valoració per l'otorinolaringòleg. Com hem esmentat anteriorment, no necessitem un test d'estimulació de GH.

El tractament amb GH a llarg termini ha demostrat aportar beneficis i ser una teràpia segura en pacients amb Prader-Willi. En particular s'ha demostrat un efecte positiu d'aquesta teràpia en composició corporal, creixement, força muscular i tolerància a l'exercici i la capacitat cognitiva.

El tractament amb GH en nens amb SPW és segur sempre que fem una estreta monitorització. En particular, seguiment clínic i PSG per la possibilitat d'apnees i tractament oportú en cas de ser necessari. Hem de monitoritzar els nivells de glucosa, insulina i HbA1C. L'escoliosi no sol ser contraindicació de tractament però hem de fer un seguiment per l'equip de traumatologia-ortopèdia.

La dosi recomanada és de 0,035 mg/kg/dia, però en el cas d'obesitat s'haurà d'ajustar per la superfície corporal (1 mg/m2/dia). En cas de nens menors a 2 anys iniciem amb dosis més baixes i augmentem a dosi completa en 3-6 mesos.

Els estudis mostren que la millora de la composició corporal es manté en la vida adulta si continuem amb el tractament amb GH i que en canvi, hi ha un clar deteriorament si se suspèn. No obstant això, la majoria de pacients adults amb SPW no compleixen els criteris de tractament amb GH.

Hem de tenir en compte que el tractament amb GH està contraindicat si: IMC >+3DE, diabetis mellitus mal controlada, apnees severes mal controlades, si tenen un càncer actiu o una psicosi activa.