Síndrome de Prader Willi

¿Qué es el síndrome de Prader Willi (SPW)?

El síndrome de Prader Willi (SPW) es una enfermedad genética con discapacidad intelectual, multisistémica y compleja. Está causada por la pérdida o inactivación de genes paternos en la región q11-q13 del cromosoma 151,2. Su incidencia es de 1:15.000 a 1:25.000 recién nacidos.

El SPW presenta unas manifestaciones características, pero existe mucha variabilidad de presentación en cada persona afecta.

Durante los primeros meses de vida es habitual que presenten dificultades en la succión, hipotonía, excesivo letargo y fallo de medro. Posteriormente aparecen otras manifestaciones como son retraso del desarrollo, dificultades de aprendizaje y trastornos de conducta como rabietas y actitudes obsesivas y poca tolerancia a la frustración.

Se asocia a una hiperfagia marcada y ausencia de control en la ingesta acompañado de otros trastornos endocrinos, lo que conduce a una obesidad importante con complicaciones que conllevan a un empeoramiento de la calidad de vida y aumento de la mortalidad.

¿Cómo se diagnostica?

El diagnóstico temprano del síndrome de Prader Willi es clave ya que el manejo precoz por un equipo mutlidisciplinar altamente especializado mejora su pronóstico.

El conocimiento de las características clínicas de estos pacientes ya en edades tempranas por parte de los pediatras es fundamental y, gracias a esto, a lo largo de los años se ha ido logrando un diagnóstico cada vez más precoz.

La siguiente lista muestra las características principales de cada edad que nos deben hacer sospechar el diagnóstico.

Desde el nacimiento hasta los dos años:

• Hipotonía y succión débil.

De los 2 a los 6 años:

• Hipotonía con antecedente de succión débil
• Retraso global del desarrollo
• Talla baja y/o retraso del crecimiento con aumento ponderal

De los 6 a los 12 años:

• Hipotonía con antecedente de succión débil
• Retraso global del desarrollo
• Hiperfagia, obsesión por la comida y obesidad

De los 13 años hasta la vida adulta:

• Deterioro cognitivo
• Hiperfagia, obsesión por la comida y obesidad
• Hipogonadismo hipogonadotrópico
• Alteraciones del comportamiento características como rabietas y conductas obsesivocompulsivas

Ante la sospecha clínica debemos proceder al estudio genético. Como hemos mencionado anteriormente
el SPW se produce por una falta de expresión de genes paternos en la región 15q11-q13.

Los genes de estas regiones están fisiológicamente regulados por impronta con el alelo materno silenciado. Si el alelo paterno está ausente, defectuoso o silenciado se produce el SPW. Con un análisis del estado de  metilación del ADN en las regiones críticas de Prader Willi se llega al diagnóstico en más del 99% de los casos.

Sin embargo, se requiere de más estudios para la tipificación del subtipo. En la mayoría de los casos el SPW está causado por deleción paterna (70-75%) o por disomía uniparental materna (DUPm) (20-25%). Los defectos de impronta o traslocaciones son infrecuentes.

En la siguiente figura se muestra la genética del síndrome de Prader Willi:

¿Cuáles son las características clínicas del SPW?

En el SPW existe una disfunción hipotalámica que explica gran parte de los síntomas incluyendo la hiperfagia severa, la dificultad en la regulación térmica, el alto umbral para el dolor, las apneas centrales del sueño, los déficits hormonales como el déficit de hormona de crecimiento (GH) y gonadotropinas, la talla baja, la alteración de la composición corporal con mayor masa grasa y menor masa magra, y los trastornos cognitivos y del comportamiento.

Alteraciones endocrinas

Déficit de hormona de crecimiento

• Se estima que el 80% de los niños tienen un déficit de GH y éste persiste en la edad adulta en más del 30% de los casos.
• El déficit de GH conlleva a una talla baja y además, igual que ocurre en los niños con déficit de GH, hay un cambio en la composición corporal con mayor masa grasa y menor masa magra. Sin embargo los estudios demuestran que los beneficios en talla y composición corporal son iguales en todos los pacientes con SPW independientemente de que se demuestre o no un déficit en los test de estímulo.

Hipogonadismo

• En el SPW se produce un hipogonadismo con un componente central pero también se produce una disfunción gonadal primaria.
• En niños en el 80-90% de los casos se manifiesta ya en la infancia por criptorquidia uni o bilateral, hipoplasia escrotal y en ocasiones asocia micropene.
• En las niñas la hipoplasia genital pasa más desapercibida.
• En la pubertad, en la mayoría de varones y en muchas mujeres es frecuente la falta de desarrollo puberal o que se produzca un desarrollo puberal incompleto y en las mujeres suele haber amenorrea.
• Siempre que exista fallo gonadal debe hacerse tratamiento hormonal sustitutivo, lo que aplica a la mayoría de varones y en mujeres se aboga por individualizar la terapia siguiendo los niveles de inhibina B en plasma.
• La fertilidad suele estar afectada pero debe considerarse medidas anticonceptivas en el caso de las mujeres en que la fertilidad pudiera estar conservada. Aunque lo más frecuente es la pubertad retrasada o fallo gonadal en algunos casos se produce una pubertad adelantada.

Hipotiroidismo

• La frecuencia en la que ocurre el hipotiroidismo varía según las series pero en niños está descrito hasta un 20-30% de los casos.
• La mayoría son hipotiroidismos centrales aunque también hay casos de hipotiroidismos primarios. Se recomienda realizar un despistaje anual.

Insuficiencia adrenal

• Existe un aumento de la mortalidad temprana y se estima un 3% de mortalidad antes de los 30 años. 
• Se cree que algunas de estas muertes súbitas podrían ser producidas por una insuficiencia adrenal. 
• Teóricamente los niños con SPW podrían tener una insuficiencia adrenal central por su disregulación hipotalámica. 
• No existen recomendaciones claras de cómo y cuándo hacer despistaje pero las guías recomiendan suplementar con corticoides en caso de enfermedad importante o cirugía. Además suelen desarrollar una pubarquia precoz o adelantada aunque se desconoce el mecanismo.

Obesidad y complicaciones asociadas

• En los niños con SPW existen muchos factores que favorecen la adiposidad: 
  • Presentan ya al nacimiento una menor masa magra y mayor masa grasa,
  • Las alteraciones en la regulación del apetito,
  • Tienen un gasto calórico 30% inferior a niños de su misma edad
  • Los déficits hormonales, especialmente el déficit de GH,
  • La hipotonía y la falta de masa muscular que dificulta la realización de ejercicio.
• La obesidad y la distribución de esta grasa corporal de forma anómala conllevan a complicaciones metabólicas.
• Aproximadamente el 25% de los pacientes con SPW desarrollan diabetes tipo 2 y la media de aparición es alrededor de los 20 años de edad.
• Por todo ello una dieta saludable hipocalórica con supervisión y restricción del acceso a alimentos y el aumento de la actividad física deben ser el pilar del tratamiento ya desde el primer año de vida, una vez resuelta la fase inicial de fallo de medro, con el objetivo de prevenir el desarrollo de la obesidad.

Alteraciones en la mineralización ósea 

• La densidad mineral ósea está disminuida y existe un alto riesgo de osteoporosis y fracturas.
• Es importante controlar los factores de riesgo sobre los que podemos actuar como reponer los déficits hormonales, recomendar actividad física y mantener unos niveles adecuados de vitamina D y una ingesta apropiada de calcio.
• El tratamiento con hormona de crecimiento también ha demostrado mejorías en la densidad mineral ósea.

Alteraciones clínicas no endocrinológicas

Dado que el pediatra endocrinólogo suele ser el actor principal en el manejo de estos niños debemos conocer también el resto de manifestaciones clínicas.

Hipotonía y retraso psicomotor

• Todos los pacientes presentan hipotonía y disminución de la masa muscular y es especialmente marcada en los primeros meses de vida por lo que la estimulación precoz es imprescindible para mejorar su tono muscular.

Dificultades en la alimentación

• La mayoría de los casos al nacer presentan dificultades en la alimentación que pueden llegar a precisar alimentación por sonda nasogástrica para evitar el fallo de medro.
• Esto se debe a una pobre succión por falta de tono muscular de los músculos de la boca que posteriormente conlleva también a dificultades en el lenguaje. Es por ello que deben ser referidos a una nutricionista y a una logopeda especializada lo antes posible.

Apneas del sueño

• Presentan apneas del sueño central además de apneas obstructivas. Es imprescindible realizar una polisomnografía (PSG) antes y después de iniciar tratamiento con GH. Deben ser valorados por un otorrinolaringólogo y en caso de ser necesario debe procederse a una amigdalectomia/adenoidectomía.
• En caso de persistencia de las apneas deben ser referidos a un neumólogo con experiencia ya que pueden precisar soporte ventilatorio nocturno.

Escoliosis y otros problema ortopédicos 

• Con frecuencia presentan escoliosis y pies planos por lo que deben ser evaluados anualmente por un traumatólogo/ortopeda infantil.

Coeficiente intelectual, trastornos de la conducta y trastornos psiquiátricos 

• El coeficiente intelectual varía entre 50 y 85%. Estudios recientes muestran que el tratamiento con hormona de crecimiento mejora el coeficiente intelectual a largo plazo.
• En el primer año de vida los niños con SPW son muy sociables. Posteriormente aparecen alteraciones en el comportamiento como rabietas, actitudes obsesivo-compulsivas, cambios de humor, rascado agresivo de la piel.
• En algunos casos durante la adolescencia desarrollan trastornos psiquiátricos de tipo psicótico o afectivo. Es imprescindible el seguimiento por neurología y un equipo de salud mental, además del soporte del médico y el entorno del paciente.

¿Cuál es su tratamiento?

Dado que el SPW es una enfermedad rara y requiere de un equipo multidisciplinar experto y altamente especializado, se recomienda que el seguimiento de estos pacientes sea en un centro que disponga de un equipo multidisciplinar con experiencia en su manejo.

El tratamiento con hormona de crecimiento, la estimulación precoz y las pautas de alimentación y ejercicio iniciados de forma temprana han cambiado el curso clínico de esta enfermedad. El tratamiento con hormona de crecimiento debe iniciarse lo antes posible y los estudios demuestran el beneficio de iniciar antes de los dos años de edad, momento en que puede iniciarse la obesidad. 

Antes del inicio del tratamiento debe hacerse una valoración clínica minuciosa, una analítica completa, una edad ósea y una PSG además de una valoración por el otorrinolaringólogo. Como hemos mencionado anteriormente no precisamos de un test de estimulación de GH.

El tratamiento con GH a largo plazo ha demostrado aportar beneficios y ser una terapia segura en pacientes con Prader Willi. En particular se ha demostrado un efecto positivo de esta terapia en composición corporal, crecimiento, fuerza muscular y tolerancia al ejercicio y capacidad cognitiva.

El tratamiento con GH en niños con SPW es seguro siempre que hagamos una estrecha monitorización. En particular seguimiento clínico y PSG por la posibilidad de apneas y tratamiento oportuno en caso de ser necesario. Debemos monitorizar los niveles de glucosa, insulina y HbA1C. La escoliosis no suele ser contraindicación de tratamiento pero debemos hacer un seguimiento por el equipo de traumatología-ortopedia.

La dosis recomendada es de 0,035 mg/kg/día pero en el caso de obesidad deberá ajustarse por la superficie corporal (1 mg/m2/día). En caso de niños menores a 2 años iniciamos con dosis más bajas y aumentamos a dosis completa en 3-6 meses.

Los estudios muestran que la mejoría de la composición corporal se mantiene en la vida adulta si continuamos con el tratamiento con GH y que en cambio, hay un claro deterioro si se suspende. Sin embargo la mayoría de pacientes adultos con SPW no cumplen los criterios de tratamiento con GH.

Debemos tener en cuenta que el tratamiento con GH está contraindicado si: IMC >+3DE, diabetes mellitus mal controlada, apneas severas mal controladas, si tienen un cáncer activo o una psicosis activa.